Фактически материалы музея позволяют воссоздать через личность ученого весьма полную и многокрасочную картину интереснейшей эпохи в истории России и мира, с 1840-х до 1900-х годах. Ежегодно музей посещают около 15 тысяч человек – среди них были известные политики (президент Франции Жак Ширак, Г. А. Явлинский, Г. Н. Селезнев и др.), ученые (лауреаты Нобелевских премий И. Пригожин, Л. Полинг, Г. Сиборг, академики П. Л. Капица, В. А. Фок, П. Д. Саркисов, В. И. Гольданский и многие другие).
Музей открылся для широкой публики в 1956 году. Первоначально экспозиция размещалась в семи залах. Кроме материалов по истории открытия Периодического закона, большое внимание было уделено трудам Менделеева в других отраслях химии, промышленности, сельского хозяйства.
В 1950–60-е годы появляются многочисленные публикации архивных материалов, в том числе тома «Научного архива», включающие материалы по Периодическому закону, растворам, а также по проблеме освоения Северного Ледовитого океана и Крайнего Севера России и др. Выходит несколько биографий ученого. Именно в эти годы складывается группа исследователей творчества Д. И. Менделеева – акад. Б. М. Кедров, А. В. Сторонкин, Р. Б. Добротин, К. П. Мищенко, С. А. Щукарев, А. И. Дубравин, В. А. Кротиков, И. Н. Филимонова, позднее А. А. Макареня, Д. Н. Трифонов и другие. Музей-архив Д. И. Менделеева становится мировым центром по изучению научного наследия ученого.
Во второй половине 1980-х годов Музей-архив был реконструирован и расширен. В новом виде он начал функционировать с весны 1993 года, при этом формирование новой экспозиции продолжалось, а ее обновление происходит постоянно, отражая результаты современных исследований научного наследия Д. И. Менделеева.
