Духовщинский музей был основан в мае 1985 году на общественных началах как музей Великой Отечественной войны. Его открытие было приурочено к 40-летию Победы. В 1991 году музею был присвоен статус государственного. В 2000 году была создана единая музейная система, объединяющая Духовщинский музей, Пречистенскую картинную галерею и 8 школьных музеев района. С этого времени перед сотрудниками встали новые задачи: работать над сохранением фондов школьных музеев и картинной галереи и координировать все направления музейной работы в районе.
Фонд музея имеет разветвленную структуру, где представлены все направления культурного наследия: изобразительное, краеведческое, военное, археологическое и т. д. Имеются уникальные экспонаты, посвященные ученому П. К. Козлову, уроженцу г. Духовщина. Пополняются материалы о государственном деятеле России Г. А. Потемкине. В фондах имеются коллекции предметов, принадлежащих знаменитым землякам земли духовщинской: писателю В. И. Ардаматскому, педагогу-новатору С. Т. Шацкому и другим.
В центральном музее оформлены залы, посвященные истории города и района, русскому быту, периоду Великой Отечественной войны, партизанскому движению, знаменитым уроженцам района, выставлены коллекции денежных знаков России и других государств, материалы о здоровом образе жизни, локальных войнах (Афганистан и Чечня), оформлены различные фотовыставки об истории города и района, о национальном парке «Смоленское Поозерье».
